Un nanosystème de dendrimères supramoléculaires ionisables pour la délivrance efficace de siRNA avec un profil de toxicité favorable

An ionizable supramolecular dendrimer nanosystem for effective siRNA delivery with a favorable safety profile

Dinesh Dhumal, Wenjun Lan, Ling Ding, Yifan Jiang, Zhenbin Lyu, Erik Laurini, Domenico Marson, Aura Tintaru, Nelson Dusetti, Suzanne Giorgio, Juan Lucio Iovanna, Sabrina Pricl, and Ling Peng

Nano Research, https://doi.org/10.1007/s12274-020-3216-8

http://www.thenanoresearch.com/upload/justPDF/3216.pdf

La thérapie génique utilisant de petits ARN interférents (siRNA) émerge comme une nouvelle approche médicale dans le traitement des diverses maladies. Cependant, la délivrance de siRNA constitue toujours le principal obstacle à la mise en œuvre clinique. Notre étude porte sur la conception de vecteur dendritique supramoléculaire ionisable, formé par autoassemblage d’un petit dendrimère amphiphile, et qui constitue un système efficace de délivrance de siRNA, avec un profil de toxicité favorable. Grâce à ses groupements terminaux constitués d’amine tertiaires ionisables, le dendrimère supramoléculaire a un faible potentiel de surface chargé positivement et donc, une cytotoxicité négligeable. Néanmoins, cette caractéristique confère au dendrimère la capacité de former un complexe stable avec siRNA via des interactions électrostatiques. Celui-ci facilitera l’absorption cellulaire de siRNA et aussi une libération endosomale favorables de siRNA. Ce système de délivrance de siRNA a contribué à l’inhibition et l’extinction des oncogènes Myc et Akt2 avec un effet antiprolifératif, surpassant le vecteur de référence, la lipofectamine 2000. Par conséquent, ce dendrimère supramoléculaire ionisable représente un vecteur prometteur pour la délivrance de siRNA. Le concept de nanovecteurs basés sur des dendrimères supramoléculaires, formés par autoassemblage, est novateur et facile à mettre en œuvre dans la pratique, ouvrant de nouvelles perspectives pour l’utilisation de la chimie supramoléculaire dans les applications biomédicales.

 

Il s’agit d’un travail collaboratif entre le Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille (CINaM), le Centre de Recherche en Cancerologie de Marseille (CRCM), Institut de Chimie Radicalaire (ICR) à Marseille en France, et Université de Trieste en Italie.

Figure: Schematic illustration of the supramolecular dendrimer formed via self-assembly of an ionizable amphiphilic dendrimer for siRNA delivery. (A) A representative transmission electron microscopy (TEM) image of the supramolecular dendrimer nanomicelles formed by ionizable tertiary amine terminated dendrimer, (B) complex formation between siRNA and the ionizable supramolecular dendrimer, (C) Cellular uptake of the (Cy3)-labeled siRNA/dendrimer complexes in human pancreatic cancer (Panc-1) cells revealed using confocal microscopic imaging, (D) siRNA release upon endosomal escape, siRNA-mediated gene silencing of the oncogenes Akt2 (E) at mRNA level assessed using qRT-PCR and at (F) protein level using western blotting, and (G)  the resulting antiproliferative effect on Panc-1 cells determined using MTT assay.

 

Contact:

Dr. Ling Peng,

Email: ling.peng@univ-amu.fr

Aix-Marseille Université, CNRS, Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille (CINaM) UMR 7325, Equipe Labellisé par La Ligue, Marseille, France