2023 PNAS JIANG<\/a><\/p>\nLe cancer est l’une des principales causes de d\u00e9c\u00e8s dans le monde, et reste une maladie difficile \u00e0 traiter en raison de son h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 intra- et inter-tumoral et de son \u00e9volution dynamique. Les nanosyst\u00e8mes pouvant surmonter l’h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 et l’\u00e9volution dynamique des tumeurs, tout en d\u00e9livrant des m\u00e9dicaments anticanc\u00e9reux dans les tissus tumoraux, sont intens\u00e9ment recherch\u00e9s pour le traitement du cancer. Cependant, il est tr\u00e8s difficile de d\u00e9velopper de tels outils. Nous avons d\u00e9velopp\u00e9 un nanosyst\u00e8me d’administration de m\u00e9dicaments bas\u00e9 sur des nanomicelles de dendrim\u00e8res auto-assembl\u00e9es (ADNMs) pour une p\u00e9n\u00e9tration profonde dans la tumeur et une administration efficace de m\u00e9dicaments, via des v\u00e9sicules extracellulaires (VEs) s\u00e9cr\u00e9t\u00e9es in situ par la tumeur (Figure 1). Les VEs sont un syst\u00e8me de transport endog\u00e8ne qui connecte les cellules tumorales entre elles et avec les cellules du microenvironnement tumoral, permettant de surmonter l’h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 et l’\u00e9volution dynamique de la tumeur. Plus pr\u00e9cis\u00e9ment, ces nanomicelles de dendrim\u00e8re, \u00e0 leur arriv\u00e9e dans une tumeur, sont reconditionn\u00e9es par les cellules dans les VEs. Celles-ci sont ensuite transport\u00e9es et internalis\u00e9es par d’autres cellules pour \u00eatre d\u00e9livr\u00e9es \u00ab\u00a0en relais\u00a0\u00bb, permettant la p\u00e9n\u00e9tration dans le tissu tumoral en profondeur, afin de d\u00e9livrer efficacement le m\u00e9dicament dans toute la tumeur. \u00c0 l’aide de mod\u00e8les 2D, 3D et de x\u00e9nogreffes d\u00e9riv\u00e9s de cancers du pancr\u00e9as et colorectaux, nous avons d\u00e9montr\u00e9 que les VEs g\u00e9n\u00e9r\u00e9es localement assurent la livraison intercellulaire (Figure 2), propageant la diss\u00e9mination de cellule en cellule et dans la totalit\u00e9 de la tumeur, entra\u00eenant une excellente activit\u00e9 anticanc\u00e9reuse tout en limitant les effets ind\u00e9sirables (Figure 3). Ces r\u00e9sultats prometteurs soulignent le remarquable potentiel de ce syst\u00e8me d’administration de m\u00e9dicaments pour le traitement du cancer et fournissent une preuve de concept pour le d\u00e9veloppement de nouvelles modalit\u00e9s th\u00e9rapeutiques pour l’administration adaptative de m\u00e9dicaments. Cette \u00e9tude fournit \u00e9galement une nouvelle perspective sur l’exploitation des caract\u00e9ristiques intrins\u00e8ques des tumeurs, en parall\u00e8le avec la chimie supramol\u00e9culaire des dendrim\u00e8res, afin de d\u00e9velopper des nanosyst\u00e8mes adapt\u00e9s pour surmonter l’h\u00e9t\u00e9rog\u00e9n\u00e9it\u00e9 des tumeurs et leur nature \u00e9volutive, am\u00e9liorant ainsi la th\u00e9rapie du cancer.<\/p>\n
Il s’agit d’une \u00e9tude collaborative impliquant le Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille (CINaM), le Centre de Recherche en Canc\u00e9rologie de Marseille (CRCM), le National Center for Nanoscience and Technology (NCNST) de Chine.<\/p>\n
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Figure<\/strong> 1 :<\/strong> Les nanomicelles de dendrim\u00e8res amphiphiles (ADNMs) encapsulent le m\u00e9dicament anticanc\u00e9reux et induisent une d\u00e9livrance de m\u00e9dicament assist\u00e9e par la tumeur via le transport intercellulaire m\u00e9di\u00e9 par les v\u00e9sicules extracellulaires (VEs)<\/strong>. Le dendrim\u00e8re amphiphile (AD) encapsule le m\u00e9dicament anticanc\u00e9reux et forme des nanomicelles (ADNMs) qui atteignent la l\u00e9sion tumorale via l’effet de perm\u00e9abilit\u00e9 et de r\u00e9tention am\u00e9lior\u00e9es (EPR). Elles y induisent une administration in situ de m\u00e9dicaments assist\u00e9e par la tumeur pour une p\u00e9n\u00e9tration profonde de la tumeur via le transport intercellulaire m\u00e9di\u00e9 par les VEs. Ce processus d’administration par les VE implique : (1) l’internalisation des ADNM dans les cellules canc\u00e9reuses ; (2) le reconditionnement du ADNM dans les VE ; (3) le transport intercellulaire des VEs g\u00e9n\u00e9r\u00e9s ; (4) l’internalisation des VEs g\u00e9n\u00e9r\u00e9s par la cellule r\u00e9ceptrice.<\/p>\n <\/p>\n
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Figure 2 :\u00a0 L’ADNM induit la recondition du cargo dans les VEs, qui <\/strong>assurent la livraison intercellulaire de cellule en cellule<\/strong>. Les VEs, g\u00e9n\u00e9r\u00e9s par les cellules apr\u00e8s traitement avec les ADNMs (R\/AD, Cy3\/R\/AD et Dil\/R\/AD), ont \u00e9t\u00e9 caract\u00e9ris\u00e9s par TEM (a<\/strong>), microscopie \u00e9lectronique cryog\u00e9nique (Cryo-EM) (b<\/strong>), microscopie fluorescente (c<\/strong>) et biomarquers par western blotting (d<\/strong>). e<\/strong>. Les images confocales de tissus tumoraux cryo-sectionn\u00e9s provenant de x\u00e9nogreffes de souris HCT-8GFP trait\u00e9es par ADNM (DiI\/R\/AD) montrent le processus de d\u00e9livrance m\u00e9di\u00e9e par EV dans la tumeur. La fluorescence du DiI est apparue dans les EVs d\u00e9riv\u00e9s de la tumeur HCT-8GFP (fl\u00e8ches). La forme de donut creux du signal DiI rouge avec un remplissage GFP vert met en \u00e9vidence les VEs d\u00e9riv\u00e9es de la tumeur HCT-8GFP avec la bicouche phospholipidique marqu\u00e9e au DiI et le contenu d\u00e9riv\u00e9 de la tumeur HCT-8GFP \u00e0 l’int\u00e9rieur. Encadr\u00e9 1, un EV charg\u00e9 en DiI (fl\u00e8che) situ\u00e9 dans l’espace intercellulaire ; Encadr\u00e9s 2 \u00e0 4, les EV charg\u00e9s en DiI assurent le transport intercellulaire dans la tumeur. Encadr\u00e9 2, EV charg\u00e9s de DiI adh\u00e9rant \u00e0 la surface cellulaire ; Encadr\u00e9 3, un EV charg\u00e9 de DiI p\u00e9n\u00e9trant dans une cellule ; Encadr\u00e9 4, un EV charg\u00e9 de DiI \u00e0 l’int\u00e9rieur d’une cellule. Les tissus tumoraux ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9lev\u00e9s 24 heures apr\u00e8s l’injection intraveineuse de DiI\/R\/AD dans des x\u00e9nogreffes HCT-8GFP. AD : dendrim\u00e8re amphiphile ; C : Cy3 ; Dil : colorant fluorescent ; R : rapamycine.<\/p>\n <\/p>\n
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Figure 3 :\u00a0 Les ADNM ont \u00e9t\u00e9 efficaces pour inhiber la croissance tumorale, r\u00e9duire la toxicit\u00e9 des m\u00e9dicaments et pr\u00e9venir les m\u00e9tastases tumorales gr\u00e2ce \u00e0 l’accumulation sp\u00e9cifique et \u00e0 la p\u00e9n\u00e9tration profonde dans la tumeur \u00e0 travers du transport intercellulaire m\u00e9di\u00e9 par les v\u00e9sicules extracellulaires (VEs)<\/strong>. a<\/strong>, Courbes de croissance tumorale des x\u00e9nogreffes de cancer du pancr\u00e9as PDAC087T et PDAC074T d\u00e9riv\u00e9es de patients, et des x\u00e9nogreffes de cancer colorectal HCT-8 chez les souris apr\u00e8s traitement avec des ADNM portant de la doxorubicine (DOX) ou de la rapamycine R, respectivement. Les souris trait\u00e9es avec le tampon PBS, le m\u00e9dicament seul ou le dendrim\u00e8re seul ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9es comme t\u00e9moins. b<\/strong>, L’accumulation de R\/AD dans les tumeurs des souris PDAC074T et HCT-8 x\u00e9nogreff\u00e9es a \u00e9t\u00e9 analys\u00e9e en utilisant l’imagerie fluorescente avec l’ADNM portant \u00e0 la fois la rapamycine et le colorant fluorescent DiR de proche infrarouge (DiR\/R\/AD). Les images de fluorescence in vivo ont \u00e9t\u00e9 acquises 48 heures apr\u00e8s l’administration intraveineuse de DiR\/R\/AD dans les x\u00e9nogreffes PDAC074T (panneau sup\u00e9rieur) et HCT-8 (panneau inf\u00e9rieur). Les souris trait\u00e9es avec du PBS, du DiR libre et un simple m\u00e9lange de DiR, de rapamycine et d’AD (DiR+R+AD) ont servi de t\u00e9moins. Les fl\u00e8ches indiquent l’emplacement des tumeurs. c<\/strong>, Les images confocales des tissus tumoraux montrent une p\u00e9n\u00e9tration intratumorale profonde du R\/AD, en utilisant l’ADNM charg\u00e9 \u00e0 la fois de rapamycine et du colorant fluorescent DiI (DiI\/R\/AD). Les souris trait\u00e9es avec du PBS, du DiI seul, ou un simple m\u00e9lange de DiI, rapamycine et AD (DiI+R+AD), ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9es comme t\u00e9moins. Les tumeurs ont \u00e9t\u00e9 pr\u00e9lev\u00e9es sur les x\u00e9nogreffes PDAC074T (\u00e0 gauche) et HCT-8 (\u00e0 droite) 24 heures apr\u00e8s l’administration intraveineuse, puis cryosectionn\u00e9es et imag\u00e9es par tra\u00e7age de la fluorescence du DiI (rouge). Les vaisseaux sanguins ont \u00e9t\u00e9 marqu\u00e9s avec la lectine Lycopersicon esculentum marqu\u00e9e au DyLight488 (vert), et les noyaux avec le DAPI (bleu). d<\/strong>, coloration HE du tissu cardiaque provenant de x\u00e9nogreffes PDAC087T trait\u00e9es par PBS, AD, DOX et DOX\/AD (n = 6). Le traitement avec DOX\/AD a emp\u00each\u00e9 l’hyper\u00e9mie induite par DOX et la rupture des fibres myocardiques (fl\u00e8ches) dans le c\u0153ur. e<\/strong>, coloration HPS de tissus pulmonaires issus de x\u00e9nogreffes HCT-8 trait\u00e9es avec PBS, AD, R et R\/AD (n = 6). Le traitement avec R\/AD a emp\u00each\u00e9 les m\u00e9tastases pulmonaires induites par la rapamycine (T repr\u00e9sente la tumeur). Des m\u00e9tastases pulmonaires ont \u00e9t\u00e9 observ\u00e9es chez les souris trait\u00e9es avec R, mais pas chez celles trait\u00e9es avec le R\/AD, PBS ou le dendrim\u00e8re seul (AD). Le tissu pulmonaire a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9lev\u00e9 chez les souris \u00e0 la fin du traitement.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Une nouvelle publication dans le D\u00e9partement IMMF<\/p>\n","protected":false},"author":16,"featured_media":11773,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":[],"categories":[2],"tags":[],"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.cinam.univ-mrs.fr\/cinam\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/11736"}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.cinam.univ-mrs.fr\/cinam\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.cinam.univ-mrs.fr\/cinam\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.cinam.univ-mrs.fr\/cinam\/wp-json\/wp\/v2\/users\/16"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.cinam.univ-mrs.fr\/cinam\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=11736"}],"version-history":[{"count":12,"href":"https:\/\/www.cinam.univ-mrs.fr\/cinam\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/11736\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":11789,"href":"https:\/\/www.cinam.univ-mrs.fr\/cinam\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/11736\/revisions\/11789"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.cinam.univ-mrs.fr\/cinam\/wp-json\/wp\/v2\/media\/11773"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.cinam.univ-mrs.fr\/cinam\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=11736"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.cinam.univ-mrs.fr\/cinam\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=11736"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.cinam.univ-mrs.fr\/cinam\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=11736"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}