Projet: Cristallisation et Drug Design
Cristallisation et Drug-Design sont intimement liés, on peut citer l’obtention de cristaux à visée structurale, la co-cristallisation et la recherche de nouvelles phases cristallines
Cristaux à visée structurale: Une plateforme microfluidique a été utilisée pour résoudre les problèmes d'obtention de cristaux de qualité pour la diffraction des rayons X et de leur manipulation lors de leur transfert vers le diffractomètre à rayons X. Les conditions de cristallisation d'une protéine d'intérêt pharmaceutique ont été optimisées et les données radiographiques ont été recueillies in situ et ex situ.
Co-cristallisation: L'ajout, à la plateforme microfluidique, d'une "chimiothèque" contenant les agents de cristallisation et/ou les ligands" est exploré pour la cristallisation ou la co-cristallisation d'une protéine, avec pour objectif la conception de médicaments basée sur la relation structure-activité. Cette plateforme mélange des phases aqueuses (contenant la protéine et l'agent de cristallisation) et des phases organiques (contenant le ligand), pendant la génération et la circulation des gouttelettes, sans utiliser de tensioactif. La composition des gouttelettes est contrôlée par les débits respectifs des différentes solutions, et vérifiée par la mesure de l'absorbance en ligne. Les faibles volumes impliqués dans les essais de cristallisation, la vitesse d'exécution et l'absence d'étape de microfabrication font de notre plateforme un outil bon marché, facile à utiliser et polyvalent pour les études de cristallisation.
Recherche de nouvelles phases cristallines: Nous décrivons une plateforme microfluidique pour le criblage de phases solides utilisant des quantités extrêmement faibles de matières premières. Sur la base de notre montage pour la mesure de la solubilité qui génère des solutions saturées directement à partir de la poudre, la plateforme ne nécessite aucune solution en plus de celle utilisée pour l'expérience de cristallisation de gouttelettes. Le dispositif est compatible avec la plupart des solvants et des molécules sans utiliser de tensioactif. En utilisant cette plateforme microfluidique, nous avons d'abord mesuré la solubilité du sulfathiazole dans l'eau, l'isopropanol et l'acétonitrile. Ensuite, nous avons effectué un criblage des polymorphes du sulfathiazole en utilisant que 30 mg de matière première, pour de nombreuses expériences identiques de cristallisation par refroidissement de 80 à 10°C. Dans les expériences présentées, nous avons obtenu les trois polymorphes habituels du sulfathiazole. Nous montrons que cette approche économique permet d'obtenir des informations fiables sur la probabilité de nucléation d'un polymorphe donné, ce qui est utile pour le développement pharmaceutique.
