Soutenance de thèse

Titre : Approche microfluidique pour cristalliser les différentes phases d’un principe actif pharmaceutique

Membres du Jury :

Valérie DUPRAY, Rapporteuse

SMS – Université de Rouen Normandie (Rouen)

François PUEL, Rapporteur

CentraleSupélec – Université Paris Saclay (Gif-sur-Yvette)

Alexandra PEÑA REVELLEZ, Examinatrice

Institut Néel – CNRS (Grenoble)

Pierrette GUICHARDON, Présidente  du jury

Centrale Marseille (Marseille)

Stéphane VEESLER, Directeur de thèse

Aix-Marseille Univ, CNRS, CINAM (Marseille)

Nadine CANDONI, Codirectrice de thèse

Aix-Marseille Univ, CNRS, CINAM (Marseille)

Benoît ROBERT, Invité

Sanofi-Aventis R&D (Vitry-sur-Seine)

Romain GROSSIER, Invité

Aix-Marseille Univ, CNRS, CINAM (Marseille)

Résumé :

La plupart des principes actifs pharmaceutiques peuvent exister à l’état solide sous différentes phases cristallines (polymorphes, solvates, cocristaux…). Celles-ci ont des propriétés physico-chimiques différentes, pouvant affecter l’efficacité d’un médicament, ainsi que son procédé de fabrication. Dans l’industrie pharmaceutique, un criblage de l’état solide a donc lieu dès les premières étapes du développement d’un médicament, afin d’identifier les phases existantes et choisir celle qui sera développée. A ce stade du développement, seulement une petite quantité de produit est disponible, limitant ainsi le nombre de tests réalisés. La microfluidique à base de gouttes permet de réduire les volumes de cristallisation à quelques nL, et donc les quantités de matière nécessaires. Il est ainsi possible de multiplier les expériences, apportant un point de vue statistique afin de répondre à la stochasticité du phénomène de nucléation. Cette thèse présente le développement d’une plateforme microfluidique modulable utilisant des composants compatibles avec la majorité des solvants et facile d’utilisation, pour le criblage de l’état solide de molécules pharmaceutiques et des études fondamentales sur la nucléation. Elle permet de générer des solutions saturées et des gouttes à partir de poudre et de les caractériser, mesurer des solubilités, cristalliser des principes actifs dans les gouttes par refroidissement ou ajout d’un non-solvant et suivre la nucléation au cours du temps et de la température afin d’établir des statistiques globales de nucléation (toutes phases confondues). Enfin, les différentes phases obtenues sont caractérisées in situ par spectroscopie Raman afin d’établir des statistiques de nucléation phase par phase.