Délivrance sélective et adaptative d’acides nucléiques par des dendrimères bola-amphiphiles
Jiaxuan Chen, Dandan Zhu, Baoping Lian, Kangjie Shi, Peng Chen, Ying Li, Wenyi Lin, Ling Ding, Qiulin Long, Yang Wang, Erik Laurini, Wenjun Lan, Yun Li, Aura Tintaru, Caoyun Ju, Can Zhang, Sabrina Pric, Juan Iovanna, Xiaoxuan Liu, Ling Peng
May 15, 2023, 120 (21) e2220787120
DOI : https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220787120
Les matériaux fonctionnels sur mesure qui répondent à des exigences spécifiques pour différentes applications revêtent une grande importance dans la recherche sur les matériaux et la recherche biomédicale. Les dendrimères, en vertu de leur structure bien définie et de leur multivalence coopérative, représentent des matériaux de précision. Récemment, nous avons synthétisé et étudié des dendrimères amphiphiles bipolaires (bola) pour la délivrance sélective et à la demande d’ADN et de petits ARN interférents (siRNA), qui sont tous deux d’importants acides nucléiques thérapeutiques (Figure). Les agents thérapeutiques à base d’acides nucléiques sont en train de devenir une nouvelle modalité thérapeutique, offrant l’opportunité unique de cibler des cibles « non-druggables », de réagir rapidement à l’évolution des agents pathogènes et de traiter les maladies au niveau génétique dans le cadre de la médecine de précision. Cependant, les acides nucléiques thérapeutiques souffrent d’une faible biodisponibilité et sont sensibles à la dégradation chimique et enzymatique, ce qui nécessite l’utilisation de vecteurs pour leur administration.
En employant des dendrimères bola-amphiphiles, nous avons obtenu des performances supérieures dans la délivrance de siRNA avec le dendrimère de deuxième génération, tandis que le dendrimère de troisième génération a montré une excellente délivrance pour l’ADN. Nous avons étudié systématiquement ces dendrimères en termes d’encapsulation du cargo, d’absorption cellulaire, de libération endosomale et de délivrance in vivo. Les différences de taille entre les dendrimères et leurs cargos d’acides nucléiques ont influencé les interactions multivalentes coopératives pour l’encapsulation et la libération du cargo, ce qui a conduit à une délivrance adaptative et sélective du cargo. De plus, les deux dendrimères ont exploité les avantages des vecteurs lipidiques et polymères, tout en offrant des capacités de ciblage des tumeurs basées sur la nanotechnologie et une libération du cargo réactive aux conditions rédox. Notamment, ils ont permis une délivrance de siARN et d’ADN spécifiques aux tumeurs et aux cellules cancéreuses, ce qui a conduit à un traitement efficace dans divers modèles de cancer, y compris les tumeurs malignes agressives et métastatiques. Ces dendrimères ont été plus performants que les vecteurs actuellement disponibles. Cette étude inspirera d’exploitations de plates-formes de dendrimères sur mesure pour la délivrance sélective de diverses thérapeutiques dans la médecine de précision.
Cette étude collaborative a impliqué le Centre interdisciplinaire de nanoscience de Marseille (CINaM), China Pharmaceutical University, Trieste University et le Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM).
Bola-amphiphilic dendrimers for cargo-specific nucleic acid delivery. (A) Chemical structures of the bola-amphiphilic dendrimers bola2A, bola4A, and bola8A studied in this work. (B) Cartoon illustration of bola-amphiphilic dendrimers bola4A and bola8A for cargo-selective and adaptive delivery of the two distinct nucleic acid types, DNA and siRNA.