RNA-based therapeutics, including antisense oligonucleotides, will revolutionize the standard of care for many diseases, including cancer and genetic disorders, and will open new avenues towards improved personalized medicine.
The “RNAnoTher” laboratory work, directed by Dr. Palma Rocchi, focus on developing mRNA-based drugs in the context of castration-resistant prostate cancer (CRPC). Advanced prostate cancer (PC) develop resistance to castration and standard therapies within 2 years after diagnostic, ranking PC as the 3rd most deadly cancer for men in industrialized countries. One strategy to improve therapies in advanced PC involves targeting genes that are activated by the castration therapy, either to delay or prevent the emergence of the therapeutic resistant (TR) phenotype. We discovered that the heat shock protein 27 (Hsp27) plays a key role in TR progression of PC, by protecting its partner proteins from their degradation leading to tumor cell resistance to the apoptosis normally induced by the treatments. We developed and patented a 2nd generation ASO targeting Hsp27 mRNA (Licenced Patent PCT10605498, 2005) that has been licensed (OGX-427, Apatorsen). OGX-427 was being investigated in clinical trials phase II for prostate, bladder, lung, and pancreatic cancers. We further screened Hsp27 client proteins to identify its key biological functions using two-hybrid and GFP-Trap systems. We reported 17 novel functions of Hsp27, such as its role in telomere maintenance, RNA splicing and DNA repair by non-homologous end joining (NHEJ). We are currently investigating Hsp27 specific interactome in each step of TR progression using the eGFP-TRAP technology. The Rocchi’s lab also identified several new therapeutic targets that mediate Hsp27 cytoprotective effect and that are specifically expressed in CRPC, including eIF4E, TCTP, DDX5 and Menin.
In collaboration with chemists in CiNaM (M. Camplo, O. Siri), we found a phenazine compound able to disrupt the interaction between Hsp27 and eIF4E and demonstrated its ability to significantly reduce CRPC cells viability (Patents PCT 10305284.1, 2010 and PCT16P0495, 2018). We developed and worldwide patented antisense oligonucleotides that specifically target the mRNA of these new (TCTP, DDX5, Menin) therapeutic targets targets (Patents PCT10306447.3, 2010; PCT16305135, 2016; PCT19031, 2020). Treatments with these inhibitors induced a significant cellular growth reduction in TRPC and restored the sensitivity of the tumor cells to chemo- and radio-therapies, with low toxicity for the healthy tissues. To improve stability, bioavailability, and delivery of our ASOs, we developed third generation of ASOs using a lipid-conjugated oligonucleotides (LASO). We demonstrated that the lipids allowed the cellular internalization of ASOs with no transfecting agents via macropinocytosis (Patents PCT001516, 2013 and PCT 001517, 2013). In collaboration with chemists in CiNaM (M. Camplo; O. Siri), we interestingly demonstrated that the amphiphilic LASOs can spontaneously self-assemble into nanoparticle (NP) forming a hydrophobic core to encapsulate chemical compounds and serve as nanocarriers to deliver cytotoxic chemotherapy (Patent PCT16349, 2018).
Palma Rocchi is now launching a highly innovative research multi-disciplinary program aiming the development of a new class of “smart’ nanomedicine based on the LASO technology to treat cancer and genetic diseases; therefore opening tremendous therapeutic prospects. This year, we obtained several grants (ITMO Cancer, La ligue "ARN thérapeutique" and Marseille Imaging Institute fundings) to follow NP optimization in human PC organoids for clinical transfer. In addition, we are going to develop different projects on the application of L-ASO technology to genetic diseases led by Laurence Colleaux (DR1, CNRS), specialized in genetic diseases. At the interface of biology/chemistry/physics and medicine, our team project will benefit of the complementary expertises in nanomedicine of M. Camplo, F. Garzino, J.M. Raimundo (CiNaM), radiochemistry and isotopic preclinical imaging of the Centre Européen de Recherche en Imagerie Médicale CERIMED (Pr. Benjamin Guillet, Pr. Philippe Garrigue) and clinical expertise in nuclear medicine and urology of Prs. David Taïeb and Cyril Bastide (AP-HM, Marseille).
Furthermore, to foster the clinical transfer of our innovative compounds, P. Rocchi, L. Colleaux, D. Taieb, M. Camplo and JM., Raimundo have initiated the creation of a biotech startup (SILON THERAPEUTICS) dedicated to the design, synthesis and biological validation of L-ASO-based nanoparticle drugs.
Our Team:
Project coordination (22)
22. 2024-2027 PHC Utique “Ciblage thérapeutique de la Ménine dans le cancer de la prostate résistant à la castration” (coordinator). 25 000 €
21. 2023-2027 Financement Fondation de France “Les nanomédicaments : un nouvel espoir thérapeutique pour les cancers de la prostate multi-résistants” (coordinator). 170 000 €
20. 2023-2027 Financements Imaging institute AAP interdisciplinarité “mRNA active targeting using PSMA-directed smart nanomedicine tools for personalized castrate-resistant prostate cancer treatment” (Partner). 150 000 €
19. 2022-2025 Financement Ligue " TCTP mRNA active targeting using PSMA as smart nanomedicine tool for personalized castrate-resistant prostate cancer treatment". (Coordinator). 477 900 K€
18. 2022-2025 Financement ITMO Cancer "Approches interdisciplinaires des processus oncogéniques et perspectives thérapeutiques : Apports à l’oncologie de la physique, de la chimie et des sciences de l’ingénieur". Nanonucléolipide multifonctionnel intelligent conjugué avec le PSMA pour la théranostique du cancer de la prostate résistant aux traitements (Coordinator). 498 587 K€
17. 2021-2022 Financement Marseille Imaging Institute. Impact des modifications chimiques sur la biodisponibilité des nanoparticules lipidiques théranostiques: analyse de la distribution subcelluaire par microscopie électronique (PI). 25 K€
16. 2021-2022 Financement ARTP. A PSMA-tagged radiolabeled nucleolipid complex for a combined radionuclide/antisens therapy of treatment resistant prostate cancers: a smart theranostic approach (PI). 15 K€
15. 2020-2023 Financement Malta Council for Science and Technology, MCST. Lung Cancer Enhanced Novel Therapy, LCeNT (PI). 200 K€
14. 2019-2022 Financement Amidex « Emergence & Innovation ». Nucleolipid-based nanocarriers for theranostics in prostate cancer (PI). 458 K€
13. 2018-2021 La Ligue Nationale contre le Cancer. Modeling and Targeting Advanced Breast Cancers (PI). 300 K€
12. 2018-2021 Fondation EDF. Nano-S (PI). 300 K€
11. 2017-2020 Financement ANR. Small HSPs Inhibitors to Treat Idiopathic Pulmonary Fibrosis (PI). 595 K€
10. 2016-2021 SATT Sud-Est. Prostate Cancer Antisens (Coordinator). 252 K€
9. 2015-2017 Inserm Transfert Grant « Proof of Concept of Projects with high economical Potential ». RNA-targeting DRUG platform (Coordinator). 255 K€
8. 2015-2020 Amidex Grant. Novel UltraSonic Biomarkers of Tumor response to systemic anticancer therapies and their integration on mathematical predictive model (PI). 279 K€
7. 2014-2016 Financement cancéropole PACA* (axe E). Nanodevice for targeted imaging of angiogenesis in prostate cancer (PI). 240 K€
6. 2013-2016 ITMO Cancer « Biologie des systèmes ». Hsp27 Functions in Castration-Resistant Prostate Cancer: A Systems Biology Approach (PI). 758K€
5. 2012-2015 ANR* « programme emergence ». TCTP inhibition by specific antisense oligonucleotide for the treatment of castration-resistant prostate cancer. *Project labeled by Eurobiomed competitively pole (coordinator). 360K€
4. 2010-2015 INCa-ARC-Ligue « Progr d’Action Intégrée de Rech sur le cancer de la prostate ». Elucidating Hsp27 mechanisms of actions driving Castration-Resistant Prostate Cancer (coordinator). 1050K€
3. 2010-2013 European Innovative RTD Projects Proposals in Nanomedicine. Dendrimers as nanovectors for targeted siRNA delivery in gene therapy (PI). 702K€
2. 2010-2011 Inserm-Transfert Valorisation. Novel Triazole Nucleoside Analogues as Anticancer Candidate (PI). 60K€
1. 2010-2011 Valor PACA. Synthesis and evaluation of anti-tumoral phenazine derivatives (PI). 65K€glaway
Scholarship (24)
24. 2023-2026 Financement de thèse « Vietnamese government Scholarship Program USTH» (Thuy Le) Financement de thèse « Vietnamese government Scholarship Program ». TCTP mRNA-active targeting using PSMA as a smart nanomedicine tool for personalized castrate-resistant prostate cancer treatment. (Coordinator). 120 K€ en salaire doctorant.
23. 2022-2025 Bourse de thèse co-financée par l’ambassade de France et l’université d’Hanoï (Quang Hieu Duong). Heat shock protein 27 (Hsp27) promotes therapy resistance in metastasis castration-resistant prostate cancer (mCRPC) through the mTOR signaling (Coordinator). 120 K€ en salaire doctorant.
22. 2021-2022 Financement Marseille Imaging Institute (Clémentine Sarda). PSMA-tagged radiolabeled nucleolipid complex for a combined radionuclide/antisens therapy of treatment resistant prostate cancers: a smart theranostic approach. 5000€ en salaire master.
21. 2021-2022 Financement Marseille Imaging Institute (Nicolas Sahakian). Analyse des fonctions de MEN1 conduisant à la résistance à la castration des cancers de la prostate (Coordinator). 60 K€ en salaire doctorant.
20. 2020-2024 Financement de thèse en co-tutelle du gouvernement tunisien (Souhaila Zaghdoudi). Analyse des fonctions de MEN1 conduisant à la résistance à la castration des cancers de la prostate (Coordinator). 60 K€ en salaire doctorant.
19. 2020-2024 Bourse de thèse financée par le gouvernement du Nigeria (Jerry Ombor). Stress-In duced Castration Resistance Mechanisms of Prostate Cancer (Coordinator). 120 K€ en salaire doctorant.
18. 2019-2020 Gratification M2 Amidex DHU Imagerie (Thibaut Sefiane). Analyse du gène suppresseur de tumeur MEN1 comme cible théranostique les cancers de la prostate (coordinator). 5000€ en salaire master.
17. 2018-2019 Bourse 4ème année de thèse de l’Association pour la Recherche sur les Tumeurs de la Prostate (Cherif Chayma). Evaluation du rôle de la Ménine dans la résistance à la castration des cancers de la prostate (Coordinator). 15 K€ en salaire doctorant.
16. 2017-2021 Bourse de thèse co-financée par l’ambassade de France et l’université de Funaï (Sandra Udu Ituma). ZNF703 as new oncogene that predicts poor prognosis in luminal B Breast Cancer (Coordinator). 120 K€ en salaire doctorant.
15. 2017-2021 Bourse de thèse co-financée par l’ambassade de France et l’université de Funaï (Kenneth Omabe). Evaluation de TCTP dans la réparation de l’ADN double brin et la résistance aux traitements des cancers de la prostate. (Coordinator). 120 K€ en salaire doctorant.
14. 2019-2020 Bourse de Recherche de la fondation pour la recherche médicale (FRM) pour un urologue souhaitant réaliser un M2 (François Lannes). DDX5, nouvelle cible thérapeutique dans le cancer de la prostate résistant à la castration (Coordinator). 30 K€ en salaire Master 2.
13. 2016-2020 Financement de thèse « Vietnamese government Scholarship Program » (Khahn Le Thi). DDX5 as novel Hsp27 partner driving CRPC progression (Coordinator). 120 K€ en salaire doctorant.
12. 2017-2018 Gratification M2 Amidex DHU Imagerie (Andréa Romette). Développement d’oligonucléotides antisens à visées théranostiques en oncologie (coordinator). 5000€ en salaire master.
11. 2016-2020 Financement de thèse « Vietnamese government Scholarship Program USTH» (Tan-Nguyen Dang). Targeting Hsp27 Stress-Induced Signaling Pathways to Restore Androgen Sensitivity of Castration-Resistant Prostate Cancer (Coordinator). 120 K€ en salaire doctorant.
10. 2015-2019 Financement de thèse en co-tutelle du gouvernement tunisien (Chayma Cherif). Comprendre les mécanismes d’action d’Hsp27 conduisant à la résistance à la castration des cancers de la prostate (Coordinator). 60 K€ en salaire doctorant.
9. 2015-2016 Bourse de Recherche de l’Association Française d’Urologie (AFU) pour un urologue souhaitant réaliser un M2 (Nicolas Branger). Evaluation pré-clinique de l’efficacité anti-tumorale d’un oligo-nucléotide anti-sens nanovectorisé renfermant le docetaxel de dernière génération (TCTP-LASO) dans des modèles in vivo de cancer de prostate résistant à la castration (CPRC) (Coordinator). 30 K€ en salaire Master 2.
8. 2014-2015 Bourse de Recherche ARTP-AFU pour urologue souhaitant réaliser un master de recherche (Marie Henry De Villeneuve). « Développement d’Oligonucléotide Antisens chimiquement-modifiés contre TCTP comme nouvelle stratégie thérapeutique restaurant la sensibilité aux traitements des cancers de la prostate avancés » (Coordinator). 28 K€ en salaire Master 2.
7. 2015-2019 Financement de thèse en co-tutelle du gouvernement tunisien (Hajer Ziouziou). Ciblage de l'interaction Hsp27 / eIF4E avec le composé phénazine et sa nanoformulation : une alternative prometteuse pour le traitement du cancer de la prostate résistant à la castration (Coordinator). 60 K€ en salaire doctorant.
6. 2013-2014 Financement de thèse CNRS-ambassade de France à Maltes-Malta Council for Science and Technology and the University of Malta (Vanessa Petroni). « Découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la prise en charge des cancers de la prostate » (Partner). 3 K€ pour un séjour de 3 mois de l’étudiante dans mon groupe.
5. 2012-2013 Bourse de Recherche Master II (Mathilde Guerrin) de l’Agence Régionale de Santé (ARS). TCTP inhibition by specific antisense oligonucleotide lipid moiety-modified as a new therapeutic strategy to restore hormone- and chemo-sensitivity for the treatment of therapy-resistant prostate cancer (Coordinator). 30 K€ en salaire Master 2.
4. 2011-2014 Financement Egide Franco-Chinois Yuanpei Cai (Xu Zhang). Elucidating Hsp27-eIF4E Mechanisms of Actions driving Androgen-Independent Prostate Cancer (Partner). Projet en collaboration avec le Dr Xavier Morelli, CRCM, Marseille et le Pr. Huang Mindong, Fujian Institute of Research, China. 30 K€ en frais de mission.
3. 2010-2013 Aides individuelles post-doc jeunes chercheurs (Maria Katsogiannou), Association pour la recherche sur le cancer (ARC) concernant le projet « Mécanismes d’actions d’Hsp27 dans les tumeurs de la prostate en échappement thérapeutique » (Coordinator). 148152 € en salaire post-doc.
2. 2008-2011 Bourse de thèse (Virginie Baylot) attribué par le ministère de la recherche et des technologies (MRT) concernant le projet « Ciblage Thérapeutique des Proteines de Stress pour le Traitement des Cancers de la Prostate Androgeno-Independants » (Coordinator). 90 K€ en salaire doctorant.
1. 2008-2011 Bourse de thèse Dominique Chopin (Claudia Andrieu) attribué par l’Association pour la Recherche sur les Tumeurs de la Prostate (ARTP) concernant le projet « Recherche et étude des protéines partenaires d’Hsp27 responsables de l’évolution androgéno-indépendante des cancers de la prostate » (Coordinator). 90 K€ en salaire doctorant.
